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2015—2019年10個除草劑和1個除草安全劑創制品種概述
2020-04-15 09:42:38 來源:農藥快訊信息網 瀏覽:389

2005—2019年來農藥市場持續增長,除草劑和殺蟲劑的市場銷售份額也都不斷提升,相對來說,除草劑增速穩定,殺蟲劑增速較緩,并已被殺菌劑所超越。除草劑方面,由于原卟啉原氧化酶(PPO)抑制劑類與對羥基苯丙酮酸雙加氧酶(HPPD)抑制劑類除草劑的快速增長,使得市場增速相對穩定。


2015—2019年公開了10個除草劑和1個除草安全劑,其中HPPD類除草劑5個,吡啶羧酸類、吡唑類、異噁唑啉酮類、苯氧酰胺類和吡咯烷酮類除草劑各1個,磺酰胺類除草安全劑1個。本文從中間體衍生化法角度對以上新品種化學結構和創制過程進行分析,希望能給新藥工作者些許啟發。


1  Tetflupyrolimet


Tetflupyrolimet是杜邦公司(現科迪華)研制的抑制二氫磷酸脫氫酶的芳基吡咯烷酮苯胺類除草劑。主要用于小麥、水稻以及經濟作物如甘蔗、柑橘和堅果等,可防除稗草、大狗尾草、地膚和沼生異蕊花等重要雜草,芽前使用效果最佳。該藥劑作用機理獨特,并不是直接導致雜草黃化死亡,而是抑制雜草體內關鍵生長分子嘧啶的合成,從而致使雜草生長發育停滯。2018年杜邦將該化合物的美國與中國專利轉讓給富美實公司,現富美實公司正在進行開發,預2024年上市。


最早商品化的吡咯烷酮類除草劑是美國Stauffer公司(現先正達)開發的氟咯草酮(fluorochloridone),其與tetflupyrolimet在結構上仍有較大的差別。1989年ICI美洲公司公開了如通式1的具有除草活性的化合物專利,其是在氟咯草酮基礎上進行衍生得到的,但并沒有進行商品化開發。直到2015年杜邦公司創造性地將吡咯烷酮1位的芳基移到了4位,得到了新的芳基吡咯烷酮類化合物,同時還提升了其除草活性,繼而通過取代基的優化得到了該化合物的異構體混合物,后續又經過拆分得到了(3S,4S)型單一光學異構體tetflupyrolimet。從中間體衍生化法角度分析,該化合物的發現可能是在氟咯草酮的基礎上,通過不斷地衍生和替換,后經過優化研究得到的。合成路線如下。


2  Beflubutamid-M


Beflubutamid-M 是日本宇部興產株式會社(Ube Industries)開發的苯氧酰胺類除草劑,是從商品化品種氟丁酰草胺(beflubutamid)中分離得到的S構型異構體。實驗表明:S構型異構體結構穩定,除草活性至少是R構型異構體的1,000倍。該類除草劑作為類胡蘿卜素生物合成抑制劑,主要防除大麥和小麥田中的闊葉雜草。其發現屬于對外消旋體的拆分研究,通過手性拆分和除草活性篩選,發現了具有更高除草活性的S構型異構體。目前這種同分異構體廣泛存在于現有手性農藥化合物分子中,隨著分離技術的不斷提升,具有多個手性碳原子的同分異構體的活性拆分研究也越來越普遍,對于新藥創制工作者應當引起足夠的關注和重視。合成路線如下。


 

3  Bixlozone


Bixlozone(開發代號:F9600)是富美實公司(FMC)研發的異噁唑啉酮類除草劑。該除草劑為苗前處理劑,用于防除果樹、蔬菜、棉花、水稻、大豆、大麥以及小麥田的禾本科雜草和闊葉雜草,對大豆十分安全。預計2020年上市,銷售額峰值達到3億美元。該化合物和異噁草酮(clomazone)在1981年的同一篇專利中公開,且活性和作用機理相似。但富美實公司當時只選擇了異噁草酮進行開發,bixlozone也許具有更好市場潛力,現在對其也進行了商品化開發。合成路線如下。



4  Cyclopyranil


Cyclopyranil(開發代號:KY-1211)是日本Kyoyu農業公司開發的吡唑類除草劑?捎行Х乐嗡咎镏械陌薏、鴨舌草和螢藺等禾本科雜草,對旱田作物中的升馬唐、藜、皺果莧也有很好的防治效果。該類化合物最早是由先靈公司(現拜耳公司)發現,并于1994年開發了雙唑草腈(pyraclonil)。從中間體衍生化法角度分析,Kyoyu農業公司參考雙唑草腈結構,通過對吡唑5位基團進行優化,使用環丙基甲基胺進行替換,最終得到了cyclopyranil。合成路線如下。

 


5  Lancotrione


Lancotrione(開發代號:SL-261)是日本石原產業株式會社(Ishihara Sangyo Kaisha)開發的三酮類HPPD抑制劑類除草劑,以鈉鹽的形式商品化。在有效劑量下,對野稗、藨草及慈姑具有很好的防效,同時對水稻安全。


該化合物屬于典型的三酮類除草劑,最早商品化的品種是1991年捷利康公司(現先正達)開發的磺草酮(sulcotrione),從中間體衍生化法角度分析,磺苯呋草酮(tefuryltrione)是在磺草酮的基礎上使用衍生法通過進一步反應獲得,而lancotrione則是在磺苯呋草酮的基礎上經過簡單替換優化得到。合成路線如下。


6  Florpyrauxifen


Florpyrauxifen(開發代號:XDE-848、XR-848)是陶氏益農(現科迪華)開發的合成激素類除草劑,是繼氟氯吡啶酯(halauxifen-methyl)之后第2個芳基吡啶甲酸酯類除草劑,以芐酯的形式商品化,通用名為氯氟吡啶酯(florpyrauxifen-benzyl)。其具有高效、廣譜的除草活性,可防除禾本科雜草、莎草和闊葉雜草,適用于水稻和其他作物。2017年8月在中國獲得正式登記,預計其年峰值銷售額將突破4億美元。


該類結構始終是陶氏在研究,最早的商品化品種氨氯吡啶酸(picloram)于1963年上市;2001年陶氏又開發了氯氨吡啶酸(aminopyralid),2者結構變動較小,僅在5位去掉氯原子;2002年陶氏又公開了如圖除草化合物1,將芳環引入6號位,后續通過在苯環3位引入甲氧基,分別獲得了halauxifen和florpyrauxifen。該結構中的2位羧基和4位氨基是保持活性的必需基團,并且florpyrauxifen-methyl活性優于halauxifen-methyl,說明5位的氟原子對活性具有一定改善作用,但將5位換成氯原子或溴原子活性則會降低。從中間體衍生化法角度分析,該化合物在氨氯吡啶酸的基礎上進行不斷的衍生或替換,后經優化研究得到了florpyrauxifen。合成路線如下。



7  環吡氟草酮和雙唑草酮


環吡氟草酮(cypyrafluone)和雙唑草酮(bipyrazone)是清原農冠(KingAgroot)研發的新型HPPD抑制劑類除草劑,已于2018年在中國上市。


環吡氟草酮是全球首次將HPPD抑制劑類化合物應用到小麥田抗性禾本科雜草的治理,可有效防除小麥田看麥娘、日本看麥娘、硬草、棒頭草、早熟禾等一年生禾本科抗性雜草。雙唑草酮則可有效防除小麥田播娘蒿、薺菜、麥家公等一年生抗性闊葉雜草。這2個品種與ALS抑制劑和PPO抑制劑等當前小麥田主流除草劑都不存在交互抗性。


這2個化合物都是以拜耳公司開發的除草劑pyrasulfotole為先導,環吡氟草酮是利用獨特的中間體2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲酸,使用中間體衍生化法中的替換法,得到了新的先導化合物,經衍生及優化研究得到。雙唑草酮則是在pyrasulfotole基礎上,采用中間體衍生化法中的衍生法,以4-吡唑羧酸為原料進行反應,最終優化得到。合成路線如下。



8  苯唑氟草酮和三唑磺草酮


苯唑氟草酮(fenpyrazone)和三唑磺草酮(tripyrasulfone)是清原農冠(KingAgroot)研發的新型HPPD抑制劑類除草劑。2020年1月獲得中國批準登記,預計2020年春季面市。


苯唑氟草酮是玉米田除草劑,與其他HPPD類除草劑相比殺草譜更加均衡,效果更加穩定?煞莱薏、馬唐、綠色狗尾草、虎尾草、金色狗尾草、止血馬唐、野黍、野糜子、狗牙根等多種雜草,且對玉米安全,對后茬作物無影響。三唑磺草酮則主要用于防除水稻田苗后抗性稗草,對千金子及部分闊葉草也有很好防效,并對水稻安全。


這2個化合物是以拜耳公司開發的除草劑環磺酮(tembotrione)和日本三共開發的吡唑特(pyrazolynate)為先導,在環磺酮結構基礎上,參照吡唑特的結構,采用中間體衍生化法中的替換法和衍生法,使用5-羥基吡唑進行替換得到新的先導化合物。在新先導的基礎上繼續進行替換和優化,選用4-羧基吡唑進一步的衍生,成功發明了苯唑氟草酮和三唑磺草酮。合成路線如下。



9  Metcamifen


Metcamifen(開發代號:CGA246783)是汽巴-嘉基公司(現先正達)開發的除草安全劑。該化合物屬于直接合成,以磺胺為中間體原料,先后與氯甲酰胺和苯酰氯反應得到,通過篩選發現其與磺酰脲類、氯乙酰苯胺類和芳氧苯氧丙酸衍生物類除草劑配合使用可以減輕藥害。適用于谷物、大豆、高粱、玉米和水稻等。合成路線如下。



10  展望

從近5年公開的品種可以看出:HPPD抑制劑類除草劑以其獨特的作用機制和與現有除草劑無交互抗性等多重優點,成為各大公司重點推出的除草劑品種。近期共公開了5個HPPD抑制劑類新品種,并且目前進入后期開發階段的還有2~3個候選化合物,如富美實公司的F9960以及組合化學正在研發的fenquinotrione等。預測該類化合物未來幾年也仍將保持高速增長的趨勢,年增速可能超過10%。


每個化合物的創制過程都可從中間體衍生化法角度對其進行分析,不管是利用直接合成或衍生或替換,還是采用其他創新方法,除草劑和殺蟲劑的開發都需以市場為導向,研發出“效果好、成本低、安全性高、專利權穩定、市場前景好”的綠色新品種。



節選自:蘆志成, 李慧超, 關愛瑩, 劉長令. 2015—2019年除草劑和殺蟲(螨)劑創制品種概述. 農藥, 2020, 59(2): 79-90

作者單位介紹:沈陽中化農藥化工研發有限公司新農藥創制與開發國家重點實驗室

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